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诺尔吡咯合成法

2020-08-06 12:02 来源:http://www.04nsb.com 栏目:洞察设计
诺尔吡咯合成法

图一 Ludwig Knorr (1859-1921),参考资料6

路德维希.诺尔 (Ludwig Knorr) 是德国着名的有机化学家(图一),首先发表了一个常用的合成吡咯衍生物的有机反应,此反应是利用 $$\alpha-$$氨基酮 (1) 和具有更强 $$\alpha-$$活泼氢的 $$\beta-$$酮酯 (2) 或 $$\beta-$$二酮类化合物反应在锌和乙酸的存在下,在室温进行缩合反应,得到吡咯和其衍生物(图二)。1-5

诺尔吡咯合成法

(本文作者绘)

1. 生平简介:

路德维希.诺尔(1859 年 12 月 2 日至 1921 年 6 月 4 日)

1859 年出生于一个富裕的家庭

1878 年,求学于慕尼黑大学化学系,刚开始向雅各佛尔哈德 (Jacob Volhard) 教授学习,而后因佛尔哈德教授前往埃尔兰根大学 (University of Erlangen) 转而加入赫尔曼.埃米尔.费歇尔 (Hermann Emil Fischer) 教授的团队学习。

1880 年的夏天,与罗伯特.威廉.本生 (Robert Wilhelm Bunsen) 一起在海德堡大学 (University of Heidelberg) 进行研究。当埃米尔·菲舍尔成为了埃尔兰根大学教授,诺尔成为其博士生。

1882 年,拿到博士学位

1883 年,合成止痛药物安替比林 (antipyrine),现在叫安替比林(Phenazone)。安替比林是第一个使用最广泛的合成药物,但在 20 世纪初被阿斯匹灵所取代。

1886 年,诺尔教授将 $$\alpha-$$亚硝基乙醯乙酸乙酯和乙醯乙酸乙酯混和并加入锌粉和冰醋酸加热反应,形成四取代的吡咯衍生物(图三)。

诺尔吡咯合成法

图三 四取代的吡咯衍生物的合成(本文作者绘製)

2. 诺尔吡咯合成反应 (Knorr pyrrole synthesis):

将酮基与亚硝酸进行还原反应,得到 $$\alpha-$$胺基$$\beta-$$酮酯再与乙醯乙酸酯反应,得到多取代之吡咯衍生物。将$$\alpha-$$胺基酮或 $$\alpha-$$胺基 $$\beta-$$酮酯和活化的亚甲基的化合物被称为诺尔吡咯的合成。

反应的进行可以在酸性或硷性环境下。而因初产物 $$\alpha-$$胺基酮相当不稳定,其容易进行自缩合反应生成吡嗪 (pyrazine),其常见的合成方法是先对酮进行亚硝化,反应得到 $$\alpha-$$亚硝基酮立即进行还原反应。此还原反应可以使用锌粉并在醋酸溶液的环境下,或是低亚硫酸钠溶液中(其为强还原剂的一种),或是氢化还原。

而因为 $$\alpha-$$胺基酮的不稳定容易形成自缩合反应,故有几种方法来避免,其中一种是让 $$\alpha-$$胺基酮形成氯化氢的 $$\alpha-$$胺基酮盐类,此化合物是相对稳定的,可直接利用进行反应并回收盐酸;另一种利用羰基的保护基–缩醛做为 $$\alpha-$$胺基酮的取代基,来避免 $$\alpha-$$胺基酮进行自缩合反应。

特别的是可以利用二级的胺基酮得到氮上有取代的吡咯衍生物。若是活化的亚甲基反应性不够,将会导致吡咯衍生物生成缓慢,而 $$\alpha-$$胺基酮的自缩合反应为主要的反应途径,故亚甲基通常使用 1,3- 二酮 (1, 3-diketone),$$\beta-$$酮酯 ($$\beta-$$ketoester) 或 $$\beta-$$氰基酯 ($$\beta-$$cyanoester)。(图四)

诺尔吡咯合成法

图四 四取代的吡咯衍生物其官能基的衍伸应用(本文作者绘製)

3. 反应机构:

首先将胺基酮与酮进行缩和反应,形成亚胺基 (imine) 的化合物,其异构化形成烯胺基、再进行合环的反应,最后再脱水并芳香化得到吡咯衍生物。(图五)

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图五 反应机构(本文作者绘製)

4. 应用:

产物是一种新的消炎止痛药,4,5,8,9 四氢-8-乙基-9-过氧噻吩并[3’,3’:5,6] 环庚并 [1,2-B]-吡咯-7-乙酸,其经由诺尔吡咯合成的高度取代,利用 $$\beta-$$酮醯胺进行亚硝化并在乙酸/水的条件中,得到相应的 $$\alpha-$$肟基酮 ($$\alpha-$$oximino ketone)。再加入二丙酮-1,3-二甲酸、锌粉和乙酸钠,进行迴流加热,来进行三环酮的环化。(图六)

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图六 Knorr 反应应用于合成止痛药(本文作者绘製)


参考文献


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